生物标记101:生物标记分析导论

美国食品和药物管理局(FDA)的生物标记物、端点和其他工具(BEST)资源是用于基础医学研究、医疗产品开发和临床护理的生物标记物和端点术语和应用术语表。

通过协调转化科学和医疗产品开发中使用的术语，以及关注与生物标志物分析和临床研究终点相关的术语，BEST资源期望实现其改善沟通、调整预期和增加科学理解的目标。BEST资源涉及的几个基本主题，包括生物标记物的定义和分类(图1)，以及生物标记物验证的过程，将在本文中讨论。

生物标记定义

“生物标记物”是“生物标记物”的缩写。一般来说，生物标志物是细胞或有机体内生物过程的指标，因为它们是可测量的物质。正如BEST Resource所述，生物标记物“用于测量正常的生物过程、致病过程或对暴露或干预的反应。”生物标记物在药物和医疗设备的开发中发挥着关键作用，在整个药物开发生命周期中产生有价值的数据。

生物标志物的分类

生物标志物策略可分为以下几类:

• 安全
• 诊断
• 磁化率/风险
• 预后
• 预测
• 药效学/响应
• 监控

图1所示。生物标志物的类别

安全的生物标志物

关键的安全性评估(例如，肝评估)依赖于安全生物标志物的使用，在药物发现和开发过程中得到应用。安全性生物标记物是早期临床损伤的特定标记物，用于在整个药物开发过程中进行安全性评估。对于具有挑战性的靶标，包括那些具有新的疾病指征和已知狭窄治疗指标的靶标，具有“适合目的”的翻译特异性和敏感性的临床前安全生物标志物是至关重要的。

诊断生物标记

诊断性生物标记物的使用有助于确定特定疾病或状况的存在或确认。虽然诊断性生物标记物主要用于确定患者是否患有某种特定疾病或状况，但它们也可以识别患者体内的特定疾病亚型，例如HER-2阳性/阴性乳腺癌。在临床环境中，除了体检和经验观察外，医生还依靠诊断性生物标记物迅速准确地诊断疾病。

磁化率/风险生物标志物

易感性/风险生物标记物与在尚未表现出该医疗状况或疾病的个体中发展出该医疗状况的概率增加或在某些情况下降低相关。在临床实践中，与在医疗产品开发期间使用易感性/风险生物标记物进行临床试验丰富相反，易感性/风险生物标记物引导预防策略。例如，可以监测某些生物标记物，以便在患特定疾病可能性较高的患者中有针对性地使用疫苗。

预后的生物标记物

预后生物标记物用于识别具有特定医疗条件或疾病的个体未来临床事件、疾病复发、病情严重恶化或疾病进展的可能性增加或减少。预后生物标志物通常被用作临床试验的资格要求，因为它们能够识别在整个临床试验过程中更有可能经历疾病进展或临床事件的参与者。

预测生物标志物

关于治疗益处的信息可以从预测性生物标记物中收集，这些生物标记物也可以成为治疗的目标。预测性生物标记物可用于识别在暴露于特定医疗产品或环境因子时更有可能产生反应的患者和个人(例如，症状缓解、生存率提高、不良反应)。然而，即使可预测的生物标记物被识别并发现存在于个体中，益处也不能保证。预测性生物标志物常与预后性生物标志物相混淆;为了更好地理解这两种类型的生物标志物之间的差异，请参见图2。

图2。预后和预测性生物标志物之间的差异

药效学/响应生物标志物

药效学/反应生物标记物水平随暴露于环境剂或医疗产品而变化，这些生物标记物可用于:

• 提供早期证据，证明一种治疗可能对临床终点有影响
• 评估与安全性相关的药理学终点
• 为患者管理决策提供有用的信息
• 在医疗产品开发过程中，评估与临床效应相关的药效学效应

FDA的BEST Resource指出，药效学/反应生物标记物可能有助于建立概念证明，即特定药物在人体中产生被认为与临床获益相关的药理学反应，以及指导剂量反应研究。通常，在统计学上支持早期临床试验以证明临床结果有意义的变化是非常具有挑战性的。因此，在许多临床结果显示有意义的改变之前，需要一段较长的时间。在这些情况下，靶点作用的证据可以用药效学/反应生物标记物来证明。

监测生物标志物

BEST资源将监测生物标记物描述为随着时间的推移反复评估的生物标记物，并可用于评估:

• 疾病进展，包括新的疾病影响的表现，先前发生异常的恶化，或疾病严重程度或特定异常的变化，和/或
• 疗效:一种疾病或状况对治疗的有利或不利的反应

生物标志物的验证

图3。生物标志物验证进展途径

在分析生物标记物时，关键是要确定测试测量的是预期的结果(即分析验证)，以及确保生物标记物测试可以预测或测量相关的临床概念(即临床验证)，如图3所示。

分析性生物标志物验证

分析性生物标记物验证确保并确定当遵循指定的方案时，生物标记物分析或设备的性能特征是可接受的，并满足既定的准确性、特异性、精密度和其他性能标准。

临床生物标志物验证

临床生物标记物验证确认测试或设备按预期执行，并识别、测量或预测其打算捕获或展示的临床、生物、物理或功能状态。

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