可萃取物和可浸出物测试中的常见陷阱

为确保塑料和橡胶化学品不会以对公共卫生构成风险的水平转移到药品中，药品提交时必须进行可提取物和可浸出物(E&L)研究。

尽管美国药典(USP)和产品质量研究所(PQRI)都发布了监管指南，但这些研究没有规定的方法，这使得研究设计具有一定的灵活性。然而，这些研究的定制化也允许在研究设计中出现一些陷阱，这可能导致审查时的监管发现。凭借数十年成功设计和交付可提取和可浸出研究的经验，以及为依赖Element解决E&L研究设计缺陷的客户提供监管和科学支持，我们发现了几个可以避免的常见失误，包括:188金宝搏手机端

无选材阶段

可提取物和可浸出物的研究通常在药物开发的晚期进行。此时，包装要么已经完成，要么非常接近完成。在这些情况下，当观察到可萃取物超过安全担忧阈值(SCT)时，结果通常是采取一种方法，根据毒理学论据来证明提高阈值限制的合理性。虽然这种特殊的方法可能会成功，也可能不会被FDA接受，但在任何情况下，如果在药物开发早期，在最终的材料选择和供应链安排之前进行可提取筛选，就没有必要了。通过采用E&L研究设计方法，在早期药物开发中纳入可提取物筛选，药物开发人员可以轻松地从需要大量毒理学论据的有问题的材料中获得监管机构的批准，这些批准可能会被批准，也可能不会被批准。

组件组合

一些赞助商选择对组件组合执行可提取筛选，目的是节省开发时间和成本。例如，单一研究是对瓶子、衬垫、瓶盖和标签的混合进行的，而不是对每个单独的成分进行可提取的研究。决定采用这种方法的赞助商将遇到两个问题。

首先也是最重要的是，确定在可提取文件筛选期间发现的可提取文件的来源和标识要困难得多。

其次，如果发起者选择不对单个成分进行对照提取研究，则单个成分的基线数据将不存在。缺乏单个组分的数据是一个重大问题，因为fda希望制造商在采购新批次时通过对单个组分进行受控提取研究来管理供应链变化。

反向可浸液策略

“反向浸出研究”是一些赞助者所依赖的另一种节省时间和成本的策略。选择采用这种策略的发起人避免了可萃取物筛选，而是直接进行模拟浸出分析。因此，数据将提交给机构的文件中，没有观察到额外的峰值相对于散装产品。这种方法是有问题的，因为没有可萃取物的研究，人们不知道潜在的浸出剂可能出现在色谱中的哪里，而且它们很可能被药物产物特征所掩盖。

更准确地说，可浸出物方法的开发应该基于可提取物的发现。然后，在检查寿命结束或稳定性样品之前，应验证可浸出物方法。

缺乏对加工链条材料的考虑

最近，fda对与药品接触的生产成分给予了更高的关注。起初，重点是注射药物，但fda已在口服溶液的申报中发布了调查结果。目前的要求是，在生产过程中与药品接触的所有材料，尽管接触可能是短暂的，但必须对潜在的浸出物进行评估。十年前，客户会被告知FDA不关心不锈钢的渗滤液，但这不再成立。因此，即使是不锈钢储罐也必须对金属浸出进行评估。

过于激进的安全问题阈值计算

当工业界开始处理塑料包装中的可萃取物时，就建立了安全担忧阈值(SCT)，低于该阈值，就不需要担心渗滤液的致癌或非致癌影响对公共安全的影响。

根据食品包装接触指南，一种未知分析物的SCT为1.5 ug/day，假定为致癌并假定为平均致癌性，将使人口中的癌症发病率增加1例/ 100,000人。出于非常谨慎的考虑，为吸入药品开发的早期SCTs被设定为0.15微克/天，为控制药品中的浸出液提供了一种基于风险的方法。多年来，安全性担忧阈值不断增加，特别是在低浸出风险/低给药途径方面，导致一些发起人主张SCTs应高达20微克/天。FDA在2019年6月于马里兰州贝塞斯达举行的Smithers Rapra可提取物和可浸出物会议上表示，在任何情况下，FDA都不会接受sct高于5微克/天。因此，超过这一水平将在审查时触发发现。

如果你想了解更多，请联系我们的专家今天。