审查FDA关于LTFU的基因治疗指南
在过去的几年里，基因治疗已经从概念转变为现实，生物制剂市场正在迅速扩大，竞争也越来越激烈。首个基因治疗临床试验于1990年进行，首个基因治疗产品于2017年8月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准。
2020年1月，fda发布了新的基因治疗指南，主要涉及使用基因治疗产品后对患者的长期随访。由于基因治疗产品是专门为在人体内产生永久性或长期影响而设计的，因此参与基因治疗试验的受试者可能需要长期监测。
评估基因治疗长期随访(LTFU)的必要性
FDA使用以下5个问题来确定特定基因治疗产品是否需要长期随访:
1)基因治疗产品中是否使用了基因组编辑技术?
基于基因组编辑的基因治疗产品通过人类基因组中的特定位点变化传递生物活性。因此，基因组编辑可能会产生不希望发生的变化。这些不希望发生的变化可能导致基因功能受损，并有发生恶性肿瘤的风险，这可能需要对受试者进行长期随访。如果对这个问题的回答是否定的，请跳到问题2。
2)该载体是否仅用于细胞的体外修饰?
如果答案是“否”，继续问第3题。但是，如果问题得到了肯定的回答，请继续回答问题4以获得进一步的信息。
3)临床前研究结果是否显示基因治疗产品的持久性?
如果这个问题的答案是“否”，可能不需要LTFU，因为延迟不良反应的风险很低。然而，如果对这个问题的回答是肯定的，那么问题4将提供有关下一步的更多信息。如果您不确定临床前研究是否显示持久性，FDA建议假设基因治疗产品确实具有持久性。
暴露于或实施基因治疗产品后的延迟不良事件的风险随着产品的持久性而显著增加。随着产品持续使用，与延迟不良事件相关的持续时间和风险程度都会增加。
4)载体序列是否被整合，或者人类基因组是否被基因改变?
如果对这个问题的回答是否定的，请转到问题5。如果反应是肯定的，FDA建议长期随访，如果有证据表明产品可以整合，或者如果产品的设计是为了促进整合。
基因疗法是否具有潜伏期和再激活的潜力?
有了潜在的延迟，就有可能从延迟中重新激活。如果这个问题的答案是否定的，则可能不需要对患者进行长期随访。如果是，LTFU应包括在适当的人体受试者保护中。
FDA对LTFU观察的建议
进行LTFU观察的目的是识别和降低因接受基因治疗产品而导致的患者的长期风险，LTFU方案是专门和有目的地设计来收集有关基因治疗产品持久性的有价值的信息和数据。FDA对LTFU观察时间的建议如下:
- 整合载体，如γ -逆转录病毒和慢病毒载体和转座子元件15年;188金宝搏手机端
- 疱疹病毒载体或能够形成潜伏期的溶瘤剂最长可达15年;
- 已知可造成持续感染的微生物媒介最长可达15年;
- 基因组编辑产品最长可使用15年
- 腺相关病毒(AAV)载体最长5年。
LTFU观察的一些关键组成部分包括建立一个专门的临床LTFU方案，保持足够和准确的病例历史，为调查人员建立记录新病历的方法，由卫生保健专业人员设计访问计划，以及每年至少与受试者建立一次联系。
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