局部给药系统:概述

局部给药系统，在一个非常高的水平上，可以被分类为具有外部或内部应用。

外用剂型应用于皮肤(皮肤)表面的受影响区域，而内用剂型应用于粘膜，如眼睛(结膜)、耳朵、鼻腔、口咽腔、阴道或肛门直肠区域/组织的局部活动。然后根据其物理状态进一步分类外用剂型，即固体、液体和半固体，如图1所示。虽然局部药物的目的是有局部作用，他们也可能引起全身影响。

图1。局部剂型的高级概述

局部配方的好处和挑战

虽然局部用药剂型具有广泛的优势，但局部给药系统也存在挑战，并有其独特的缺点和局限性。

外用药品的优点

局部给药系统的主要好处之一是避免首过代谢，也称为首过效应，或全身前代谢。尤其对于口服药物，由于是先过代谢，药物在体内的特定位置代谢，药物浓度在到达体循环之前就大大降低了。局部制剂通过皮肤给药以达到全身治疗效果，避免了与首通代谢相关的挑战，因为体循环是在不受首通效应影响的情况下实现的。经皮吸收如图2所示。

此外，外用药物可以更有选择性地将药物输送到特定部位，通过持续的药物输入，可以以较低的活性药物成分(API)的日总剂量达到疗效。具有较短生物半衰期和/或较窄治疗窗口的药物(药物在血浆中的浓度范围，在此范围内药物对大多数人有效而不引起毒性作用;也称为治疗范围)是局部给药系统的理想候选人。

通常，使用的便利性和便利性——包括它们适合自我给药和用药，改善依从性和依从性，以及终止使用外用药物产品被认为是主要的优势和好处。与肠内或肠外给药途径相比，外用药物的风险和不便较小。局部给药途径不受影响肠外或肠内给药吸收的各种条件的影响，如pH值波动、胃排空时间和胃肠不相容性。虽然在其他给药途径中可以看到药物水平的波动，但外用给药系统可以避免这种情况，因为也观察到患者间和患者内的变化。

局部给药系统的缺点和局限性

虽然皮肤是通过给药实现局部和全身作用的理想部位，但它也可以作为一个屏障，阻止许多原料药的渗透，因为粒度较大的药物可能不容易通过皮肤吸收。为了促进皮肤吸收，在开发用于局部皮肤或经皮全身治疗的药物时，化合物的分子量(MW)应低于500道尔顿。此外，为了获得最佳的渗透率，脂水分配系数应大于或等于1。因此，对于粒径较大的药物，通过皮下层吸收是特别具有挑战性的。同样重要的是要注意，一些药物通过皮肤的渗透性很差。

药物开发人员还面临着表皮层中含有的酶的挑战，因为一些酶可能会使药物变性，这可能导致分子结构的变化和局部生物利用度的改变。皮肤刺激和接触性皮炎，以及过敏反应，可能发生在一些患者，这可能是由于接触辅料或有效药物成分。外用药物给药系统的最大限制可能是外用制剂只适用于需要有限血浆浓度才能达到预期治疗效果和作用的药物。

皮肤对药物的吸收

皮肤是一个多层的器官，作为一个屏障，由三层组成，表皮，真皮层和皮下皮层。真皮吸收指的是一种物质渗透皮肤并进入身体的能力。皮肤吸收包括渗透(物质进入皮肤层)、渗透(物质从一层渗透到另一层)和再吸收(物质的吸收，最常导致体循环)。

通过皮肤有两种主要的吸收途径，经表皮吸收和经滤泡(分流途径)吸收，如图2所示。跨表皮吸收主要负责皮肤的扩散，沿此途径的任何阻力最常在角质层观察到。在经表皮途径，渗透涉及到药物分配到角质层。跨滤泡(分流通路)依赖于皮肤的附属物，主要是皮脂腺、汗腺和毛囊，作为渗透的次要途径，这些都被认为是绕过跨表皮通路的分流。由于滤泡孔的开口相对较大，在考虑渗透时，滤泡路线尤为重要。药物的分配发生在皮脂中，然后扩散到表皮深处时，分流途径被用于吸收。

图2。活性药物成分(api)或化学物质从皮肤外表面进入体循环的真皮(经皮)吸收

影响药物通过皮肤渗透的因素

药物在角质层的传输速率遵循弗利克扩散定律，即物质在单位面积(即表面或膜)上的扩散速率与浓度梯度成正比。有几个因素会影响外用和经皮药物吸收和运输的程度和速度，包括皮肤的生理和病理，如水合作用、血流量和脂质含量。值得注意的是，当患者角质层厚度增加时，经皮吸收会减少，而当外用药物应用于创伤和/或炎症皮肤时，则会观察到吸收增加。

药物和辅料的理化性质也对外用药物配方的渗透性有影响。需要考虑分配系数、pH、药物溶解度、制剂中原料药浓度、原料药粒径、分子量等因素。此外，由于物理化学性质的变化，特别是溶解度的变化，多态性可以损害药品的质量和生物利用度。

此外，还需要评估投放系统本身的组成，并考虑到制剂中使用的释放特性和运载工具的性质。该载体通过使药物与皮肤接触来促进药物传递。局部制剂中使用的载体不应与原料药相互作用或使其失活，且应稳定、无刺激性、无过敏性，并易于使用。大多数交通工具都是由以下三种主要成分之一混合而成:水性溶剂、粉末和油，以及增稠剂和乳化剂、缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、推进剂等。车辆本身也可以提供好处，因为闭塞车辆可以提高穿透力和提高功效。冷却、干燥、润肤或保护特性也可以归因于局部配方所选择的载体。然而，车辆可以产生不必要的副作用，如果它被发现过度干燥或闭塞。

其他增加经皮吸收的因素包括低分子量药物、高浓度药物、应用时剧烈摩擦以及亲脂性化合物的使用。对于药物开发人员来说，有几种方法可以用来提高药物的渗透性，可分为三个主要类别:配方优化、物理增强和化学增强，如图3所示，其中包含了每种方法的示例。

图3。改善外用药物通过皮肤渗透的方法，包括实例

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